基于肠促胰素的体温控制：未来 50 年的发展

肠胆糖类以次（Incretin）是一类在食物营养物质颗粒刺激下，由消化系统甲状腺物受体催化分泌物的甲状腺以次，可通过胆使β受体的甲状腺甲状腺以次分泌物、可抑制α受体不适当的糖类升酱油以次分泌物、延缓十二指肠排空及可抑制肠胃等多个捷径加入机体pH稳态闭环。

在基本上的十年里，基于肠胆糖类以次的疗程小儿物，均限于糖类高pH以次样胺基酸 1（GLP-1）受体很低剂量和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）抑剂同型，提高了对 2 同型哮喘的月份性管理。以外的疗程为了让均限于长效 GLP-1 受体很低剂量、GLP-1 小分子和基本甲状腺甲状腺以次以通常百分比复合的混杂剂同型以及皮下内嵌的可长时间输注 GLP-1 受体很低剂量的微同型压制阀门。

仍期望，抗生以次或诱发 GLP-1 小分子有确实成现实。此外，抗生以次胆 GLP-1 分泌物剂如通过 G 受体偶联受体、核法尼醇 X 受体（FXR）以及 G 受体偶联胆汁酸介导受体（TGR5）以外仍在研究课题阶段。

GLP-1 与其它消化不良甲状腺以次如 YY 胺基酸、糖类高pH以次、十二指肠泌以次、抑制胆甲状腺甲状腺以次（GIP）、肠胆糖类酶胺基酸、糖类泌以次，肺部活性肠胺基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶介导胺基酸（PACAP）的相结合确实增大 GLP-1 增大pH和体重的effect以。基于肠胆糖类以次疗程在其它信息技术开发的应以用也受到非常加多的高度重视，如 1 同型哮喘、酱油糖类异常、肥大、多囊卵巢肉瘤、非酒精性饲料性肝病（NAFLD）和非酒精性饲料病毒性（NASH）、甚至大脑继发病变等不足之处。

因此，在仍期望几年基于肠胆糖类以次的疗程确实却是受到限制 2 同型哮喘。这篇文章是 Diabetologia 周报「仍期望 50 年」活动评论系列当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 周报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆糖类以次疗程的「梦当中和今生」

基于肠胆糖类以次疗程的蓬勃发展是降酱油上新小儿物基本研究课题非常最终且不具备代表性的例证。在人体研究课题当中辨认显露，抗生以次和肌肉施用后甲状腺甲状腺以次分泌物的增大量相异，随后辨认显露这一物理现象的缘故是肠胆糖类以次 GIP 和 GLP-1 的功用。研究课题者催化和制备了这些胺基酸甲状腺以次并通过肌肉施用至 2 同型哮喘病患，由此辨认显露了 GLP-1 的降酱油活性。之后，DPP-4 抑剂同型被获知为大大提高诱导 GLP-1 的必要捷径。

从之前，有相异类同型的 DPP-4 抑剂同型可以适用，尽管其结构上和小儿代物理性质难免相似之处，但这些锂的小儿效学特性和病理大体上相似。各种 GLP-1 小分子已采用相异的延长种系统（如中介、饲料酸侧链、共价偶联氨基酸以及制备基于微球的缓效剂同型）。

一般而言，GLP-1 小分子可以细分短效（主要掌控餐后pH）和长效（24 小时具备活性、主要掌控短时间pH及缩减餐后pH波动）两种剂同型。相异 GLP-1 小分子和 DPP-4 抑剂同型的特性使得基于肠胆甲状腺甲状腺以次的疗程非常为个性化。

基于肠胆糖类以次疗程的之脆弱性：以外并能想到的

GLP-1 受体很低剂量信息技术开发最近的蓬勃发展主要集当中在长效剂同型（即每周或非常长久施用一次）和非常加便捷的给小儿系统及施用随手设备。以外，各种一周一次 GLP-1 受体很低剂量早已被引进或处于病理阶段。鉴于其疗程窗狭窄，定义为降酱油优点和肠十二指肠副功用相互间的抵消，相比月份性的锂，仍期望的长效 GLP-1 受体很低剂量大幅度大大提高治果而副功用缩减显然不太确实。

其它均限于皮下内嵌的微同型压制阀门，并能月份 6 个月或非常长久囚禁盖伊那胺基酸。另外，有些国家政府有 GLP-1 小分子和基本甲状腺甲状腺以次以通常百分比混杂的复合剂。这种混杂剂同型与个别锂相比优势在于月份性上能非常好地掌控酸化血红受体（HbA1c）且较 GLP-1 受体很低剂量单小儿疗程恶心副功用显露现百余人非常很低。

与开发长效锂/剂同型的蓬勃发展趋势相对应以，全面阐释其疗程潜力甚至短效 GLP-1 小分子对于掌控餐后pH也将成热点。仍期望锂的半衰期较短效剂同型非常短均 1 ~2 h，这些锂确实作为长效 GLP-1 受体很低剂量或小分子对基本甲状腺甲状腺以次疗程的补足。短效 GLP-1 小分子的一个缺点是恶心和发烧的显露现百余人非常高。以外，一周一次的抗生以次 DPP-4 抑剂同型也刚刚研究课题当中。

基于肠胆糖类以次疗程的之脆弱性：以外还仍未想到的

给小儿的上新捷径

肌肉施用 GLP-1 并能基本上使pH恢复正常，且 GLP-1 小分子不具备较强的降pHeffect以，但皮射仍不用使许多病患pH恢复正常。经过DPP-4 抑剂同型疗程，HbA1c

其它给小儿原理均限于：诱发剂同型，但呼吸系统当中 GLP-1 的局部细胞分裂effect以确实限制这种原理；黏膜或腹腔给小儿，基本上早已难免阐释，但不太确实在病理实践当中应以用；GLP-1 直接进入人体循环系统（如腹腔或肌肉施用）的给小儿捷径在仍期望确实无需全面阐释。

大幅大大提高诱导 GLP-1 分泌物是仍期望值得阐释的策略性。以外针对消化系统 L 受体 G 受体偶联受体（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性理论上并能掌控pH，但掌控pH必要的锂必要性劣。其它为了让均限于营养物质先为负荷，主要是受体质成分。事实上，戒烟切除术后诱导 GLP-1 pH增大了近 5 – 10 倍，这强烈支持刺激诱导 GLP-1 分泌物的理论依据，但是以外还仍未辨认显露理想的刺激 L 受体分泌物 GLP-1 的原理。

可以想象，在仍期望 50 年，基因疗程确实远超一个广泛的病理应以用高水平。通过基因疗程技术开发，糖类高pH以次原通过基因疗程技术开发（如利用腺病毒）移转到到其它类同型的受体确实会所致诱导 GLP-1 分泌物增多。

GIP 受体很低剂量和拮抗剂

由于其并能大幅大大提高餐后刺激甲状腺甲状腺以次分泌物的生理功用，GIP 已被普遍认为作为一个潜在的降酱油小儿物。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 同型哮喘病患当中胆甲状腺甲状腺以次分泌物功用却是微小，甚至有报导 GIP 并能增大糖类高pH以次高水平。在高pH动物假设当中，化学修饰的 GIP 小分子不具备一定的降pHeffect以，但并从未在 2 同型哮喘病患当中进行时测试。

同时，在啮齿类动物假设当中，GIP 拮抗剂并能提高去甲特质阻止肥大蓬勃发展，但同样地，这类硫化物也唯仍未在哮喘或肥大病患当中进行时测试。鉴于 GIP 在胆使甲状腺甲状腺以次分泌物和饲料沉积不足之处发挥作用大多相反的effect以，我们不用赞许 GIP 受体很低剂量或拮抗剂能发挥疗程功用。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类甲状腺以次也有降酱油功用。在动物假设当中，介导糖类高pH以次受体并能提高肥大和甲状腺甲状腺以次抵御。虽然 GIP 和糖类高pH以次在 2 同型哮喘和肥大病患当中的病理疗程当中显然并从未发挥显露足够的论据，但在不久的将来这些甲状腺以次与 GLP-1 联用确实成一种上新的疗程策略性。通过造成了混杂胺基酸，各种受体可以一氧化氮介导或抑制。如十二指肠泌酸闭环以次不均能介导 GLP-1 也能介导糖类高pH以次受体。混杂胺基酸的催化使小儿物对相异受体的亲和力最优化。

三重很低剂量可功用于 GLP-1、GIP 和糖类高pH以次受体。理论上来说，建立联系胺基酸的功用应以当不错，然而，由于有机体甲状腺以次功用的复杂性以及每种胺基酸副功用的叠加，相应混杂胺基酸结构上使体重和pH掌控远超最佳优点仍不具备一定的单打独斗。另外的一个单打独斗是病理之前研究课题向病理研究课题的过渡，由于发挥作用特有种的相似之处，在人体当中无需相应与相异受体亲和力相互间的抵消以远超最佳优点。

来自消化系统的其它小儿物疗程抗病毒

尽管 GIP 和 GLP-1 已被获知为最重要的不具备肠胆糖类以次功用的甲状腺以次，其它消化系统来源的颗粒也加入了酱油和高能量稳态闭环，从而成仍期望的疗程抗病毒。如来源于 L 受体的甲状腺以次胺基酸 YY（PYY）不具备较强的可抑制肠胃的effect以，确实为疗程肥大和 2 同型哮喘提供另外的捷径。相反，由十二指肠ε受体分泌物的色氨酸，并能胆使饥饿。

因此，拮抗色氨酸的功用确实成增大体重的必要策略性。其他消化不良甲状腺以次，如十二指肠泌以次、糖类泌以次、肾收缩以次、肺部活性肠胺基酸以及垂体腺苷酸环化酶介导胺基酸在生理pH下可以刺激甲状腺甲状腺以次分泌物。因此，理论上这些甲状腺以次可以用于 2 同型哮喘的疗程。

最近有研究课题表明，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH增大和pH提高有关，确实是通过介导消化系统甲状腺物 L 受体的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些受体也确实成通过增大 GLP-1 的分泌物远超疗程旨在的潜在抗病毒。先前，非常加多的论据表明消化系统微生物的改变并能影响去甲特质和糖类。因此，闭环消化系统细菌的组成也确实成仍期望 2 同型哮喘的疗程策略性。

从戒烟切除术疗程经验当中辨认显露的小儿物疗程策略性

有大量 2 同型哮喘病患通过外科切除术使哮喘纾缓，因此，有内科医生提显露外科切除术可以作为 2 同型哮喘病患甚至一些病态肥大病患的有利的疗程策略性。但考虑到介入疗程围切除术期的死亡百余人可能会、转化成不良及其它肾衰竭，我们却是普遍认为在仍期望 50 年戒烟切除术将之前蓬勃发展成一种技术开发的蓬勃发展疗程大原理。然而，以外的戒烟切除术并能指导日后的研究课题，即介导术后体内的的甲状腺以次转变情况的小儿物疗程策略性。

到以外为止，研究课题综合在于肠胆糖类以次 GIP 和 GLP-1。阐释戒烟切除术后哮喘纾缓的有助于确实有助于确定其它潜在的保守疗程策略性的因以次。这些有助于均限于消化不良甲状腺以次分泌物的改变、肠十二指肠转化成和胆汁酸分泌物以及消化系统微生物的转变。此外，消化系统分泌物的受体遗传物质，如成纤维受体生长遗传物质 19 和 21，确实介导戒烟切除术后pH的提高。适用小儿理学原理找到切除术所致其它遗传物质的转变确实会全面借助提高pH和体重。

基于肠胆糖类以次疗程的必要问题

关于诱导心动过速（均 GLP-1 受体很低剂量）的长时间必要性，牵涉到糖类腺炎、糖类腺癌、甲状腺癌、复发、肾炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在可能会已有报导。然而，在这不足之处信息先前仍辨识显露良好的可能会收益比。

基于肠胆糖类以次疗程的仍期望化学疗法

以外，基于肠胆糖类以次的疗程主要受到限制 2 同型哮喘，但各种研究课题早已辨识显露这些小儿物在其它化学疗法不足之处有非常为辽阔的之脆弱性。基于肠胆糖类以次疗程仍期望的一个确切化学疗法为酱油耐量受到破坏（IGT）或短时间pH受到破坏（IFG）。已有报导对于肥大和酱油糖类受到破坏的这群人，GLP-1 受体很低剂量并能先为防哮喘的牵涉到，疗程时间段至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模测试提醒 DPP-4 抑剂同型对酱油糖类紊乱的有机体有潜在的更全面。但 IFG 或 IGT 并从未公普遍认为真正的病因，因而也从未常规的小儿物疗程指征，这也是这类这群人小儿物疗程的主要以致于。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的定义难免主观，这种较绝对的分类学原理在仍期望无需自省。

妊娠期哮喘病史的青年人、多囊卵巢肉瘤青年人、其它 2 同型哮喘的高危这群人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也确实从肠胆糖类以次疗程当中得益。

以外，肥大的牵涉到和广为流传早已远超了广为流传病的程度。GLP-1 受体很低剂量最近在大多国家政府被批准用于疗程肥大，日后也有非常多这不足之处的应以用。GLP-1 受体很低剂量月份性的剂量和剂同型能否增大体重将假定其为肥大的终身疗程原理。这种疗程的潜在更全面（长时间体重增大、阻止哮喘和哮喘肾衰竭均限于全身性惨剧）需在大同型病理实验当中全面验证。但病因早期的这群人发挥显露的更全面确实却是在中期组织损伤早已蓬勃发展到其会时显露现。

最近的一些研究课题表明，可以作为 1 同型哮喘病患甲状腺甲状腺以次疗程的辅助疗程提高病患pH掌控。这种建立联系疗程在仍期望 50 年应以当并能之前适用还将依赖于在其它不足之处应以当难免改进，如免疫疗程或闭环甲状腺甲状腺以次给小儿系统。

基于肠胆糖类以次疗程的各种全身性结局的研究课题以外刚刚进行时。如果这些研究课题整体而言有全身性不足之处的得益，即使pH从未微小相似之处，基于肠胆糖类以次的小儿物确实在呼吸系统癌疗程当中应以用广泛。然而，到以外为止已完成的全身性结局测试仍未辨识显露 DPP-4 抑剂同型有微小的心脏保护功用，大多缘故确实是研究课题建筑设计、病人为了让和测试持续时间段的局限性。长时间疗程或 GLP-1 小分子应以当也发挥如此现在还唯不明确。

先前，大脑继发病变仍期望确实成基于肠胆糖类以次疗程的一个化学疗法。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他大脑继发病因的动物假设当中活体和功能得不到提高。最近，也有报导帕金森病病患的记忆和运动障碍也难免提高，从而提醒基于肠胆糖类以次疗法在这一信息技术开发的疗程潜力。

如何全面大大提高肠胆糖类以次信息技术开发今后的研究课题？

自 GLP-1 首次获知为甲状腺甲状腺以次胆泌剂已基本上 30 年。许多微生物学的接触和疗程原理来自于一些基本研究课题。然而，有关 GLP-1 广泛的生物学effect以当中许多上难题将在仍期望得不到解答。仍期望 50 年，我们渴望想到非常多基于 GLP-1 及相关胺基酸特性的疗程原理，随着化学疗法的范围增大而早已均限于降酱油疗程，根据病患的无需为了让最佳的疗程原理。基本上早已显露现了许多令人惊叹的结果，仍期望一些出乎意料的辨认显露确实非常加胆使该信息技术开发的全面蓬勃发展。

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编辑： 杨茜